Seine ersten Schritte in der Welt der Literatur machte er mit der Kurzgeschichte: Seine erste Erzählung, „El estudiante“, veröffentlichte er 1960. Drei Jahre später erschien eine Sammlung von Erzählungen mit dem Titel „Cuentos“, sein erstes Buch, und 1970 folgte „Tiempo de fulgor“, sein erster Roman. Seitdem hat er sich weiterhin beiden Genres sowie dem Essay und dem Journalismus gewidmet.

In Nicaragua stand er 1977 an der Spitze der Oppositionsgruppe „Los Doce“, die sich aus Intellektuellen, Unternehmern, Priestern und zivilen Führungskräften zusammensetzte und die Sandinistische Nationale Befreiungsfront (FSLN) unterstützte sowie gegen das Regime des nicaraguanischen Präsidenten Somoza auftrat. Nachdem er Teil der Regierung von Daniel Ortega gewesen war, zog er sich 1996 aus der Politik zurück, um sich der Literatur zu widmen, obwohl seine politischen Erfahrungen in seinen 1999 veröffentlichten Memoiren „Adiós muchachos“ zum Ausdruck kommen.

Als Verleger gründete er 1978 den Verlag „Editorial Universitaria Centroamericana“ (EDUCA) und 1981 den Verlag „Editorial Nueva Nicaragua“ (ENN). Seine internationale Anerkennung erlangte er 1998, als er für seinen Roman „Margarita, está linda la mar“ mit dem Alfaguara-Preis ausgezeichnet wurde.

Seit 1999 hält er Vorlesungen an verschiedenen Universitäten in den USA, Mexiko, Peru, Spanien und Chile.

Ein Jahr nach seinem Studienabschluss begann er, für die Presse zu arbeiten, und leitete Publikationen wie „Carátula“ und „El libro azul“ des Nicaraguanischen Schriftstellerzentrums. Als Journalist war er bei verschiedenen zentralamerikanischen Medien in Guatemala, Panama, Honduras, El Salvador und Costa Rica tätig, ebenso wie in anderen Ländern Südamerikas, darunter Chile, Argentinien, Venezuela, Bolivien usw. In Spanien veröffentlicht er Beiträge im Blog „El Boomeran(g)“ der Tageszeitung El País.
 
Im Januar 2000 wurde ihm für sein Gesamtwerk, das in mehr als 20 Sprachen übersetzt wurde, ehrenhalber der erste „Premio de Narrativa José María Argueda“ verliehen.

Im Jahr 2012 gründete Ramírez das Literaturtreffen „Centroamérica cuenta“, das in Nicaragua stattfindet.

Am 11. November 2014 wurde er mit dem Carlos-Fuentes-Preis für literarisches Schaffen in spanischer Sprache ausgezeichnet, da sein Werk „engagierte Literatur mit hoher literarischer Qualität“ vereine und er als „freier und kritischer Intellektueller mit hohem bürgerlichem Engagement“ hervorgehoben wurde. Im selben Jahr wurde er zum Mitglied des Kuratoriums des Instituto Cervantes ernannt, als Vertreter der lateinamerikanischen Literatur und Kultur.

2017 war er der erste Zentralamerikaner, der den Cervantes-Preis gewann, und am 20. April 2018 hinterlegte der Schriftsteller in der „Caja de las Letras“ des Instituto Cervantes ein Vermächtnis, das dort bis zum 5. August 2022 aufbewahrt wird.