Sus primeros pasos en el mundo literario son a través del cuento: su primer relato, El estudiante, lo publica en 1960. Tres años más tarde publica una recopilación de relatos, Cuentos, su primer libro, para publicar en 1970, Tiempo de fulgor, su primera novela. A partir de entonces, ha seguido cultivando ambos géneros junto con el ensayo y el periodismo.

En Nicaragua, en 1977, encabeza el grupo opositor de Los Doce, integrado por intelectuales, empresarios, sacerdotes y dirigentes civiles, en apoyo del Frente Sandinista de Liberación Nacional (FSLN) y contra el régimen del presidente nicaragüense Somoza. Después de formar parte del gobierno de Daniel Ortega, se retira de la política en 1996 para dedicarse a la literatura, aunque sus vivencias políticas quedan reflejadas en sus memorias Adiós muchachos, publicadas en 1999.

Como editor funda la Editorial Universitaria Centroamericana (EDUCA) en 1978 y la Editorial Nueva Nicaragua (ENN) en 1981. Su consagración a nivel internacional llega en 1998 cuando es galardonado con el Premio Alfaguara por su novela Margarita, está linda la mar.

Desde 1999 da clases en diferentes universidades de EE. UU., México, Perú, España y Chile.

Un año después de su graduación empieza a colaborar en prensa, dirigiendo publicaciones como Carátula y El libro azul, del Centro Nicaragüense de Escritores. Como periodista ha trabajado en distintos medios centroamericanos de Guatemala, Panamá, Honduras, El Salvador y Costa Rica, así como en otros países de América del Sur, como Chile, Argentina, Venezuela, Bolivia, etc. En España publica en el blog «El Boomeran(g)», dentro del diario El País.
 
En enero del año 2000 es merecedor, de manera honorífica, por el conjunto de su obra, traducida a más de 20 idiomas, de la primera convocatoria del Premio de Narrativa José María Argueda.

En 2012, Ramírez funda el encuentro literario Centroamérica cuenta, que se celebra en Nicaragua.

El 11 de noviembre de 2014 es galardonado con el Premio Carlos Fuentes a la creación literaria en la lengua española por considerar que su obra conjuga «una literatura comprometida con una alta calidad literaria» y destacándolo como «intelectual libre y crítico, de alta vocación cívica». Ese mismo año es nombrado vocal del patronato del Instituto Cervantes, en representación de las letras y la cultura latinoamericanas.

En 2017 se convierte en el primer centroamericano en ganar el Premio Cervantes y el 20 de abril de 2018 el escritor deposita en la Caja de las Letras del Instituto Cervantes un legado que permanecerá guardado hasta el 5 de agosto de 2022.