A su primer libro, el poemario Sonetos de lo diario (1958), le sigue la aparición de su primera novela, José Trigo, distinguida en 1966 con el Premio Xavier Villaurrutia, que abre una trilogía completada por Palinuro de México (1979), galardonada en Venezuela con el Premio Rómulo Gallegos de 1982, y Noticias del imperio (1987).

Del Paso siempre ha querido transmitir en sus novelas «el sentido de la Historia», a modo de tributo al pasado y a sus protagonistas, sobre todo a Maximiliano de Habsburgo y Carlota de Bélgica, efímeros emperadores de México entre 1864 y 1867.

También ha cultivado el género policíaco, en el que debuta con Linda 67: Historia de un crimen en 1995, cinco años después de que un infarto agudo debilitara su salud. Y ha publicado cuentos, Cuentos dispersos (1999), y ensayos como El coloquio de invierno, con Carlos Fuentes y Gabriel García Márquez (1992) o Memoria y olvido, vida de Juan José Arreola (1994); además de las piezas teatrales La loca de Miramar (1988), Palinuro en la escalera (1992) y La muerte se va a Granada (1998).

Reside en Londres más de una década (1970-1985), como locutor de la BBC, y entre 1986 y 1988 es agregado cultural de la Embajada de México en París, y cónsul entre 1988 y1991. En la capital francesa trabaja también como guionista y productor de programas para Radio France Internationale.

Exdirector de la Biblioteca Iberoamericana «Octavio Paz» de la Universidad de Guadalajara, recibe el Premio Nacional de Ciencias y Artes en 1991. También recibe un homenaje en la Feria Internacional del Libro de Guadalajara, la más importante de Hispanoamérica, que le otorga su máximo galardón literario en 2007.

Ha expuesto su obra pictórica en numerosas muestras, una dicotomía artística de la que él mismo dice: «dibujar es una venganza de mi mano izquierda al acto de escribir».

El escritor de José Trigo (1966) y Paniluro de México (1977), dos de sus obras más significativas, publica en 1987 Noticias del Imperio, su multipremiada novela histórica, ambientada en la invasión francesa a México.

Está considerado como uno de los grandes estilistas e innovadores de la prosa castellana «por su capacidad integradora de elementos como la historia, el humor o la política», y en 2015 el Ministerio de Cultura español le concede el Premio Cervantes.

El 21 de abril de 2016 el escritor deposita en la Caja de las Letras del Instituto Cervantes un legado que permanecerá guardado hasta el 21 de abril de 2116.