De regreso a Argentina, participa con Macedonio Fernández en la fundación de las revistas Prisma y Prosa y firma el primer manifiesto ultraísta. En 1923 publica su primer libro de poemas, Fervor de Buenos Aires, y en 1935 Historia universal de la infamia, compuesto por una serie de relatos breves (formato que utilizará en publicaciones posteriores).

Es bibliotecario en Buenos Aires de 1937 a 1945, conferenciante y profesor de literatura inglesa en la Universidad de Buenos Aires, presidente de la Sociedad Argentina de Escritores, miembro de la Academia Argentina de las Letras y director de la Biblioteca Nacional de Argentina desde 1955 hasta 1974. En 1961 comparte con Samuel Beckett el Premio Formentor, otorgado por el Congreso Internacional de Editores. Desde 1964 publica indistintamente en verso y en prosa.

Borges utiliza un singular estilo literario, basado en la interpretación de conceptos como los de tiempo, espacio, destino o realidad. La simbología que utiliza remite a los autores que más le influencian -William Shakespeare, Thomas De Quincey, Rudyard Kipling o Joseph Conrad-, además de la Biblia, la Cábala judía, las primigenias literaturas europeas, la literatura clásica y la filosofía.

Publica libros de poesía como El otro, el mismo, Elogio de la sombra, El oro de los tigres, La rosa profunda, La moneda de hierro y cultiva la prosa en títulos como El informe de Brodie y El libro de arena. En estos años Borges también publica libros en los que se mezclan prosa y verso, libros que aúnan el teatro, la poesía y los cuentos; ejemplos de esta fusión son títulos como La cifra y Los conjurados.

La importancia de su obra se ve reconocida con el Premio Miguel de Cervantes en 1979.