En tant que représentant de ce parti et une fois la dictature de  Primo  de  Rivera  tombée  en  1930,  il  entre  au  Comité Révolutionnaire, ce qui va contribuer à l’instauration de la République le 14 avril 1931 et du gouvernement provisoire dans lequel il occupe d’abord le poste de Ministre de la Guerre, puis la Présidence. Les élections des Cortes Constituyentes en juin 1931 le confortent au poste de chef du gouvernement dont il démissionnera en septembre 1933. En avril 1934, déjà dans l’opposition, il réussit à unir les partis républicains de gauche en créant Izquierda Republicana, organisation politique dont il est élu Président. En octobre de la même année il est arrêté, accusé à tort d’être impliqué dans les événements révolutionnaires des Asturies et de la Catalogne. Après sa libération en janvier 1935, il lance une campagne politique qui débouche sur la création du Frente Popular, coalition qui obtient la victoire aux élections de février 1936. En mai de cette même année, il est élu Président de la République, poste qu’il occupera durant toute la période de la guerre civile espagnole. Il démissionne en février 1939 et s’exile en France où il meurt, à Montauban, des suites d’une longue maladie, le 3 novembre 1940. Il sera enterré deux jours plus tard et, malgré son souhait, son cercueil ne sera pas recouvert du drapeau tricolore républicain, faute d’autorisation; il sera remplacé par le drapeau mexicain.

Brillant écrivain et journaliste, il collabore aux journaux El Imparcial et El Sol et dirige les revues La Pluma y España entre 1920 et  1924.  Il  reçoit  le  Prix  National  de Littérature en 1926 pour son œuvre Vida de Juan Valera. Auteur de romans comme El jardin de los frailes (1927) et l’inachevé Fresdeval, il réalise également des incursions dans le théâtre avec des œuvres comme La Corona (1930). Il fut aussi un remarquable traducteur et un grand essayiste, production qui a été rassemblée dans les volumes Plumas y palabras (1930) et La invención del Quijote y otros ensayos (1934). Son œuvre, La velada en Benicarló (1939), composée d’une série de dialogues sur la Guerre d’Espagne, peut être considérée comme la réflexion la plus importante sur la décennie des années trente espagnole. De même, il rédigea des mémoires qui constituent un document passionnant sur la IIème République Espagnole.

L’autre grande facette de sa personnalité correspond à son activité d’orateur, ses discours étant considérés comme des événements nationaux.

Le choix du nom Manuel Azaña pour la bibliothèque de l'Instituto Cervantes de Toulouse souligne le lien historique entre la ville de Toulouse et sa région et l'exil républicain espagnol.
Ses œuvres complètes et les nombreuses monographies qui ont été écrites à propos de Manuel Azaña peuvent être consultées à la bibliothèque de l’Instituto Cervantes de Toulouse.