Cursó estudios superiores de Física en la Universidad de la Plata, Buenos Aires. Trabajó en el Laboratorio Curie en Francia sobre radiaciones atómicas, al tiempo que tomó contacto con los surrealistas. De vuelta a su país, impartió clases de Física en la universidad.

En 1945 publicó su primera obra "Uno y el Universo", colección de breves ensayos. Ese mismo año abandonó su primera vocación científica para dedicarse por completo a la literatura.

En los años cincuenta atravesó una crisis que fue producto de las contradicciones entre un mundo "claro y luminoso de las matemáticas", según sus palabras, y el atormentado y complejo mundo de la literatura. A esta época corresponden sus ensayos "Hombres y engranajes", escrito en 1951, y "Heterodoxia", 1953, en los que realiza una crítica en profundidad sobre el futuro de la ciencia desde una óptica humanista.

En 1948 publicó su primera novela, "El túnel", y trece años después la que le dio fama internacional "Sobre héroes y tumbas", 1961"; quedando consagrado como novelista con su obra "Abaddón el exterminador", 1974, visión apocalíptica de la realidad Argentina, premiada en Francia con el Premio al Mejor Libro Extranjero en 1974.

Su pensamiento político también ha sido importante y se ha visto reflejado en artículos y columnas de la prensa, así como en sus libros "El caso Sabato; torturas y libertad de prensa; carta abierta al General Aramburu", 1956 y "El otro rostro del peronismo: carta abierta a Mario Amadeo", 1956.

Como escritor que ha alentado la defensa de los valores y derechos de la persona, además de su postura contraria a la política dictatorial y autoritaria de algunos políticos argentinos, presidió en 1984 la Comisión Nacional sobre Desaparición de Personas (CONADEP), que redactó el "Informe Sabato", conocido en España como "Nunca más", sobre los desaparecidos argentinos entre 1976 y 1982.

En 1984 Sabato obtuvo el Premio Miguel de Cervantes de Literatura, máximo galardón de las letras españolas, y cuenta en su haber con otras distinciones como el galardón Gabriela Mistral, otorgado por la Organización de Estados Americanos (OEA).

Vinculado a la capital argentina, fue nombrado Ciudadano Ilustre de la ciudad de Buenos Aires en 1984 y ocho años después (septiembre de 1992) recibió el título de doctor honoris causa de la Universidad de esa ciudad.

Debido a su ceguera, en los últimos años Ernesto Sabato ha abandonado casi por completo la lectura y la escritura y llena su tiempo con la pintura y otras aficiones, además de participar en diversos cursos y en los homenajes que se le dedican.

En diciembre de 1991 presentó en Barcelona la edición revisada por él mismo, de su obra narrativa, que comprende las novelas "El túnel", "Sobre héroes y tumbas" y "Abaddón el exterminador". Y en abril de 1992, expuso en Madrid, en el Centro Cultural de la Villa, treinta y seis de sus cuadros.

El 22 de junio de 1996 el Gobierno chileno le concedió el Premio Gabriela Mistral, que compartió con la también argentina María Elena Walsh. El 9 de septiembre de ese mismo año fue investido doctor "honoris causa" por la Universidad de la República de Uruguay.

El 11 de junio de 1997 le fue concedido el Premio Internacional Menéndez Pelayo, galardón con el que la Universidad de este mismo nombre distingue a personalidades destacadas en el ámbito de la creación literaria, artística o científica, cuya obra pueda evocar por su capacidad humanística la de Menéndez Pelayo.

En 1998, el escritor publicó sus memorias "Antes del fin". En esta novela, publicada por Planeta de Argentina, editorial de origen español, Sabato relata sus recuerdos de infancia, sus estudios junto al Premio Nobel de Física argentino Bernardo Houssey y el impacto que le provocaron algunos acontecimientos en este país y en el mundo.

En 1999, una empresa privada de correo de Argentina, puso en circulación un sello postal ilustrado con la fotografía de Ernesto Sabato, considerado el más importante escritor vivo de este país.

Ese mismo año, Ernesto Sabato quiso dejar en "Antes del Fin", su testamento espiritual, un resquicio de esperanza para la utopía que le ha atormentado toda la vida.

En el 2002 recibió el Premio “Rosalía de Castro” por su trayectoria de escritor en lengua castellana.